Hunderte neuer Primatengenome bieten Einblick in die menschliche Gesundheit – und unsere Vergangenheit

Der Mensch sieht sich seit langem in anderen Primaten widergespiegelt, wobei das Sozialverhalten und die kognitiven Fähigkeiten der Affen Aufschluss über unser eigenes Verhalten geben. Nun haben zwei internationale Teams tiefer in den Spiegel geblickt. Durch die Sequenzierung der Genome von mehr als 200 nichtmenschlichen Primaten, von handtellergroßen Mausmakis bis hin zu 200 Kilogramm schweren Gorillas, haben sie Hinweise auf die menschliche Gesundheit und Krankheiten sowie auf den Ursprung unserer Spezies gefunden.

Die Genome und ihre Analysen, über die heute in Science and Science Advances berichtet wird, stellen eine gewaltige Anstrengung dar, an der mehr als 100 Forscher aus etwa 20 Ländern beteiligt waren, die sich logistischen Herausforderungen und bürokratischen Hürden stellten, um Blutproben von etwa 800 wild lebenden und in Gefangenschaft gehaltenen Primaten zu sammeln. Die daraus resultierenden Daten zeigen, wie die Kenntnis der genetischen Vielfalt eines Primaten die Chancen zur Rettung stark gefährdeter Arten verbessern könnte.

Aber auch unsere eigene Spezies könnte davon profitieren. Ein Team nutzte die Genome, um ein maschinelles Lerntool zu trainieren, das beurteilen konnte, ob menschliche genetische Varianten wahrscheinlich Krankheiten verursachen. Und beide untersuchten die Komplexität der Evolution der Primaten und brachten Licht auf unsere eigene. „Diese riesige Probe wird letztendlich neue und unerwartete Forschungsergebnisse auslösen, die direkt mit der menschlichen Herkunft zusammenhängen“, sagt Luis Darcy Verde Arregoitia, ein Säugetierforscher am mexikanischen Institut für Ökologie, der an keiner der beiden Gruppen beteiligt war.

Die größere der beiden Genombemühungen wurde nicht von einem Primatologen oder Evolutionsbiologen, sondern von einem klinischen Genetiker des DNA-Sequenzierungsunternehmens Illumina geleitet. Für Kyle Farh, wie für viele andere in der Medizin, war die Genomik-Revolution sowohl eine Quelle der Frustration als auch der Hoffnung. Die Sequenzierung menschlicher Gene hat unzählige Varianten einzelner Gene zu Tage gefördert, die Krankheiten oder Behandlungen erklären könnten. Doch die Humangenetik allein kann oft nicht sagen, ob eine Variante medizinisch relevant ist.

Farh glaubte, er könnte mehr Klarheit finden, indem er nach analogen Varianten bei anderen Primatenarten suchte. „Wir haben erkannt, dass die Daten unserer eigenen Spezies unzureichend waren.“ Nachdem er die Idee vor einigen Jahren mit den verfügbaren Primatengenomen getestet hatte, wandte er sich 2019 mit einem Vorschlag an den Evolutionsgenetiker Tomas Marques-Bonet vom Institut für Evolutionsbiologie in Barcelona, ​​Spanien, und den Primatengenetiker Jeffrey Rogers vom Baylor College of Medicine. Wenn sie Blutproben von mehreren Vertretern vieler der über 500 Primaten auf der Welt erhalten könnten, würde Illumina dabei helfen, die DNA-Sequenzierung zu finanzieren.

Der Ehrgeiz sei atemberaubend, sagen einige Wissenschaftler außerhalb des Projekts. „Es erfordert enorm viel Zeit, Mühe und staatliche Genehmigungen, um genetische Proben wilder Primaten zu erhalten“, sagt Paul Garber, emeritierter biologischer Anthropologe an der University of Illinois Urbana-Champaign. Und noch schwieriger ist es für Arten, die als bedroht eingestuft sind – was bei mehr als 60 % der nichtmenschlichen Primaten der Fall ist.

Unerschrocken engagierte Marques-Bonet Forscher auf der ganzen Welt. „Es war eine großartige Gelegenheit, den Umfang meiner Forschungsinteressen zu erweitern“, erinnert sich der Ökologe Jean Boubli, der in Brasilien aufwuchs und arbeitete, bevor er an der University of Salford ein britisches Labor gründete. Er steuerte Proben für 77 südamerikanische Arten bei, die er größtenteils während seiner 30-jährigen Erkundung und seines Lebens im Amazonasgebiet in Zusammenarbeit mit lokalen Wissenschaftlern, Museen und Zoos erhielt.

Die Gewinnung von Blutproben von betäubten oder zurückgehaltenen Wildprimaten in Zoos oder Aufzuchtzentren in Gefangenschaft war oft eine Herausforderung, sagt ein anderer Mitarbeiter, Govindhaswamy Umapathy. Als Naturschutzbiologe am Zentrum für Zell- und Molekularbiologie reiste Umapathy von Staat zu Staat in Indien, um sich bei Forstverwaltern und örtlichen Beamten für den Zugang zu Gibbons, Loris, Makaken und Lemuren einzusetzen.

Unter der Leitung von Marques-Bonets Postdoc Lukas Kuderna, jetzt bei Illumina, sequenzierte das Konsortium 703 Individuen von 211 Arten mithilfe der „Short-Read“-Technologie, bei der die DNA zunächst in kleine Stücke zerlegt wird. Die neuen Daten verbanden 106 bereits sequenzierte Genome von 29 weiteren Primatenarten und eine Reihe neuer Genome für 27 weitere Primatenarten. Diese Genome stammten vom zweiten Konsortium unter der gemeinsamen Leitung von Dong-Dong Wu, einem Genetiker am Kunming-Institut für Zoologie der Chinesischen Akademie der Wissenschaften, das eine Technik verwendete, die längere DNA-Abschnitte las.

Mit ihren Daten und den anderen Primatengenomen verfeinerten Wu und seine Kollegen den Stammbaum dieser Säugetiergruppe und identifizierten unerwartete genomische Umlagerungen – zum Beispiel duplizierte oder umgekehrte Chromosomenregionen –, die Primaten unterscheiden, die in verschiedenen Umgebungen, etwa im tropischen Regenwald, leben und Halbwüste. Weitere Untersuchungen könnten Aufschluss darüber geben, ob das Mischen diesen Arten geholfen hat, sich an die verschiedenen Bedingungen anzupassen.

Der Fundus an Primatengenomen ermöglichte Farh, Rogers, Marques-Bonet und Kollegen die Suche nach Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs), individuellen DNA-Basenvariationen innerhalb oder zwischen Arten, die die von Genen kodierten Proteine ​​oder die Aktivität eines Gens verändern können. Sie fanden 4,3 Millionen, die die Aminosäuresequenz eines Proteins veränderten. „Die ersten Präsentationen haben mir den Atem geraubt“, erinnert sich Amanda Melin, eine biologische Anthropologin an der Universität von Calgary, die Proben von Primaten aus Costa Rica zur Verfügung stellte. „Das Ausmaß war wirklich atemberaubend.“

Unter der Annahme, dass ein menschlicher SNP mit häufig beobachteten Gegenstücken bei Primaten wahrscheinlich keine Krankheit verursacht, entlastete Farh viele menschliche Varianten. Sein Team nutzte die „gutartigen“ Primaten-SNPs auch, um ein neuronales Netzwerk namens Primate AI-3D zu trainieren. Mit AlphaFold, einem auf künstlicher Intelligenz (KI) basierenden Tool zur Vorhersage der Proteinstruktur als Gerüst, erstellt sein Programm 3D-Modelle jedes Proteins. Basierend auf den gutartigen SNPs identifiziert es Regionen, in denen Änderungen an der Struktur des Proteins seine Funktion nicht stören würden. Umgekehrt dürften Veränderungen in anderen Regionen eher zu Problemen führen.

Anschließend wandte er die KI an, um den potenziellen Schaden menschlicher SNPs vorherzusagen. Und als er und seine Kollegen diese Vorhersagen mit einer Datenbank menschlicher Basisveränderungen abglichen, die versuchsweise mit Krankheiten in Verbindung gebracht wurden, kamen sie zu dem Schluss, dass 6 % der SNPs wahrscheinlich unschuldig sind. „Ich war zunächst etwas skeptisch“, sagt Kaitlin Samocha, Genetikerin am Massachusetts General Hospital. Aber: „Diese Ressource ist eine großartige Möglichkeit, eine Variante als schädlich auszuschließen und verändert unsere Fähigkeit, proteinverändernde Variationen zu interpretieren.“

Das Team nutzte die von Primaten trainierte KI auch, um das Gegenteil zu tun: schädliche Gene zu identifizieren. Sie wandten es auf die Gesundheitsakten und Genvariantendaten von 454.712 Personen in der britischen BioBank an, um SNPs zu finden, die wahrscheinlich bei 90 menschlichen Gesundheitsproblemen eine Rolle spielen. „Damit können wir identifizieren, welche Gene potenzielle Angriffspunkte für Medikamente sind“, sagt Farh.

Neil Risch, Genetiker an der University of California in San Francisco, sagt, dass andere Forscher die KI-Vorhersagen überprüfen müssen. Aber er glaubt, dass diese Primatengenome „geschätzte Proben“ sind.

Evolutionsbiologen sind sich einig. Die Genome haben bereits gezeigt, dass die Hybridisierung, die einst als selten galt, eine wichtige Rolle in der Evolution spielt. In einer wissenschaftlichen Arbeit zeigen Wu und seine Kollegen, dass der vom Aussterben bedrohte graue Stumpfnasenaffe, der in den Bergen im Süden Zentralchinas endemisch ist, entstand, nachdem sich der goldene Stumpfnasenaffe mit den Vorfahren zweier anderer Arten dieser Gattung gepaart hatte , Rhinopithecus. Darüber hinaus sei eine der drei Makakengruppen durch Hybridisierung zwischen den beiden anderen vor etwa 3,5 Millionen Jahren entstanden, berichten sie in Science Advances.

Das andere Konsortium unter der Leitung von Rogers fand ebenfalls Anzeichen einer grassierenden Hybridisierung in der DNA von 225 wilden Pavianen mehrerer Arten, bei deren Sammlung und Analyse der Naturschutzbiologe Julius Keyyu vom Tanzania Wildlife Research Institute mitgeholfen hat. „Diese Arbeit bietet eine potenzielle Analogie zur jüngsten menschlichen Evolution“, bemerkt Eleanor Scerri, Evolutionsarchäologin am Max-Planck-Institut für Geoanthropologie. Immer mehr Beweise deuten darauf hin, dass es vor Zehntausenden von Jahren zu einer Vermischung verschiedener Hominiden – Neandertaler, moderne Menschen, Denisova-Menschen und vielleicht auch andere – kam.

Die Primaten, die diese Erkenntnisse liefern, sind selbst durch die Zerstörung ihres Lebensraums und andere menschliche Aktivitäten bedroht. Doch ein überraschendes Ergebnis der Studien könnte die Bemühungen zu ihrer Rettung unterstützen. Normalerweise verringert ein Populationsabsturz einer Art aufgrund der Inzucht unter den Überlebenden auch deren genetische Vielfalt. Dennoch wiesen alle bis auf 15 vom Team sequenzierten Primatenarten immer noch eine relativ hohe genetische Vielfalt auf – höher als die des Menschen. Das galt sogar für extrem gefährdete Arten wie den Nördlichen Sportmaki (Lepilemur septentrionalis), von dem bekannt ist, dass nur 40 Exemplare existieren, alle innerhalb eines Umkreises von 12 Quadratkilometern um Madagaskar.

Dies deutet darauf hin, dass der Rückgang der Primatenpopulation, von dem einige wahrscheinlich auf die Zerstörung menschlicher Lebensräume zurückzuführen sind, so neu war, dass keine Zeit für Inzucht blieb, um die Artenvielfalt zu verringern. „Der Bevölkerungsrückgang erfolgt so schnell, dass die Genetik nicht mithalten kann“, sagt Katerina Guschanski, Evolutionsbiologin an der Universität Edinburgh und der Universität Uppsala.

Umapathy und andere halten den Befund für ermutigend, da eine höhere Vielfalt die Arten widerstandsfähiger machen sollte. Der Tierökologe Fabiano Melo von der Viçosa Federal University, der mit Boubli zusammenarbeitet, betont: „Das bedeutet, dass wir noch Zeit haben, diese Situation umzukehren.“